TENKASI 1 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion IV, boîte de 1 flacon (verre) de 1200 mg

Tenkasi est indiqué dans le traitement d'infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

L'utilisation d'héparine sodique non fractionnée intraveineuse est contre-indiquée pendant 120 heures (5 jours) suivant l'administration de l'oritavancine car les résultats des tests évaluant le temps de céphaline activée (TCA) peuvent rester faussement élevés jusqu'à 120 heures après l'administration de l'oritavancine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Réactions d'hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité sévères, notamment des réactions anaphylactiques et de choc anaphylactique ont été rapportés avec l'utilisation de l'oritavancine. En cas de réactions d'hypersensibilité aiguë durant une perfusion d'oritavancine, il faut interrompre immédiatement l'oritavancine et prendre des mesures appropriées.

Aucune donnée n'est disponible concernant la réaction croisée entre l'oritavancine et les autres glycopeptides, notamment la vancomycine. Avant d'utiliser l'oritavancine, il est important d'établir si le patient présente des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux glycopeptides (p. ex. vancomycine, télavancine). En raison du risque d'hypersensibilité croisée, il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux glycopeptides pendant et après la perfusion.

Réactions liées à la perfusion

L'oritavancine est administrée par perfusion intraveineuse pendant une durée de 1 heure afin de minimiser le risque de survenue de réactions liées à la perfusion. Les perfusions intraveineuses d'oritavancine peuvent provoquer des réactions telles qu'un érythème de la partie supérieure du corps, un prurit, une urticaire et/ou une éruption cutanée. Des réactions associées à la perfusion caractérisées par une douleur thoracique, une gêne thoracique, des frissons, des tremblements, une dorsalgie, une cervicalgie, une dyspnée, une hypoxie, une douleur abdominale et de la fièvre ont été observés avec l'utilisation de l'oritavancine, y compris après administration de plus d'une dose d'oritavancine au cours d'un seul cycle de traitement. Si des réactions surviennent, l'arrêt ou le ralentissement de la perfusion peut permettre la disparition de ces symptômes (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Le solubilisant HPβCD est excrété dans les urines. La clairance de la HPβCD peut être réduite chez lespatients insuffisants rénaux. La signification clinique en est inconnue.

Nécessité d'administrer d'autres agents antibactériens

L'oritavancine est active uniquement contre des bactéries à Gram-positif (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans le cas d'infections mixtes où l'on suspecte la présence de bactéries à Gram-négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, il convient d'administrer l'oritavancine en même temps qu'un ou plusieurs agent(s) antibactérien(s) approprié(s).

Utilisation concomitante de la warfarine

Il a été montré que l'oritavancine prolonge artificiellement le temps de Quick (TQ) et le rapport normalisé international (INR) pendant 12 heures au plus, ce qui signifie que la surveillance de l'effet anticoagulant de la warfarine n'est pas fiable pendant 12 heures au plus suivant l'administration d'une dose d'oritavancine.

Interférence avec les tests sur la coagulation

Il a été montré que l'oritavancine interfère avec certains tests de la coagulation (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Il a été observé que l'oritavancine aux concentrations présentes dans le sang des patients après administration d'une dose unique prolonge artificiellement :

• Le TCA pendant une durée allant jusqu'à 120 heures ;

• Le TQ et l'INR pendant une durée allant jusqu'à 12 heures :

• Le temps de coagulation activée (ACT) pendant une durée allant jusqu'à 24 heures ;

• Le temps de céphaline kaolin (TCK) pendant une durée allant jusqu'à 18 heures ; et

• Le temps de venin de vipère Russel dilué (DRVVT) pendant une durée allant jusqu'à 72 heures.

Ces effets sont dus à la liaison de l'oritavancine aux réactifs à base de phospholipides qui activent la coagulation dans les tests de laboratoire de la coagulation couramment utilisés et à l'inhibition de leur action. Chez les patients dont le TCA doit être surveillé durant les 120 heures suivant l'administration de l'oritavancine, il convient d'envisager d'effectuer un test sur la coagulation ne dépendant pas des phospholipides, par exemple un dosage du Facteur Xa (chromogène) ou d'un autre anticoagulant n'impliquant pas la surveillance du TCA.

L'oritavancine n'a pas d'effet sur le dosage du facteur Xa par méthode chromogénique, le test du temps de thrombine (TT) et les dosages utilisés pour le diagnostic de la thrombopénie induite par l'héparine (TIH). In vitro, l'oritavancine 46,6 µg/mL n'a pas eu d'effet sur un test de résistance à la protéine C activée (RPCa), ce qui semble indiquer qu'il existe une faible probabilité que l'oritavancine interfère avec ce test. Cependant le test RPCa est basé sur les phospholipides et il ne peut être exclu que des concentrations plus élevées d'oritavancine qui peuvent être atteintes en clinique puissent interférer avec ce test.

Aucun effet de l'oritavancine sur le système de coagulation n'a été observé in vivo dans les études non cliniques et cliniques.

Diarrhée associée à Clostridioides difficile

Des cas de colites associées aux antibactériens et de colites pseudo-membraneuses ont été rapportés avec l'oritavancine ; leur sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important d'envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée après avoir reçu l'oritavancine (voir rubrique Effets indésirables). Dans de telles circonstances, l'utilisation de traitements symptomatiques et l'administration d'un traitement spécifique vis-à-vis de Clostridioides difficile doivent être envisagées.

Surinfection

L'utilisation d'antibiotiques peut augmenter le risque de prolifération de microorganismes non sensibles. Si une surinfection se produit, il convient de prendre les mesures appropriées.

Ostéomyélite

Dans des essais cliniques de Phase 3 menés dans les IBAPTM, le nombre de cas d'ostéomyélite rapportés était plus élevé dans le bras traité par oritavancine que dans celui traité par vancomycine (voir rubrique Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme évocateur d'ostéomyélite après l'administration d'oritavancine. Si une ostéomyélite est suspectée ou diagnostiquée, il convient d'instaurer une autre antibiothérapie appropriée.

Abcès

Dans des essais cliniques de Phase 3, un nombre légèrement plus élevé de cas d'abcès d'apparition nouvelle ont été rapportés dans le bras traité par l'oritavancine, comparé à celui traité par la vancomycine (4,6 % versus 3,4 %, respectivement) (voir rubrique Effets indésirables). Si de tels abcès surviennent, il convient de prendre les mesures appropriées.

Limitations des données cliniques

Dans les deux principaux essais menés dans les IBAPTM, les types d'infections traités se limitaient aux cellulites, à des abcès et des infections de plaies. Aucun autre type d'infections n'a été étudié. Dans les études cliniques, l'expérience est limitée chez des patients présentant des bactériémies, des maladies vasculaires périphériques ou des neutropénies, chez des patients immunodéprimés, chez des patients de plus de 65 ans, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez des patients présentant des infections dues à Streptococcus pyogenes.

Excipients

Ce médicament contient 2 400 mg d'hydroxypropylbétadex dans chaque flacon, ce qui équivaut à 9,6 mg/mL.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'oritavancine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tenkasi pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec oritavancine.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'oritavancine dans le lait (pour précision voir rubrique Données de sécurité préclinique). Il n'a pas été établi si l'oritavancine/ses métabolites est/sont excrété(e)(s) dans le lait humain. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir d'un traitement par Tenkasi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité causés par l'administration des plus fortes concentrations d'oritavancine. Toutefois, aucune donnée concernant l'effet de l'oritavancine sur la fertilité humaine n'est disponible.

Substances métabolisées par le cytochrome P450

Une étude de détection des interactions médicamenteuses a été menée chez des volontaires sains (n = 16) ; elle a évalué l'administration concomitante d'une seule dose de 1 200 mg d'oritavancine et de substrats tests pour plusieurs enzymes du CYP450. L'oritavancine a été considérée comme étant un inhibiteur faible et non spécifique (CYP2C9 et CYP2C19) ou un faible inducteur (CYP3A4 et CYP2D6) de plusieurs isoformes CYP.

La prudence s'impose quand l'oritavancine est administrée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et qui sont principalement métabolisés par l'une des enzymes du CYP450 affectées (p. ex. la warfarine), car cette coadministration pourrait augmenter (p. ex. pour les substrats CYP2C9) ou réduire (p. ex pour les substrats CYP2D6) les concentrations des médicaments à marges thérapeutiques étroites. Les patients doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout signe de toxicité ou d'absence d'efficacité s'ils ont reçu de l'oritavancine pendant un traitement par un médicament susceptible d'être affecté (p. ex. les patients doivent être surveillés par rapport à la survenue d'hémorragie s'ils reçoivent en même temps l'oritavancine et la warfarine) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une étude d'interactions médicamenteuses a été menée chez 36 volontaires sains pour évaluer l'effet d'une dose unique de 1 200 mg d'oritavancine sur la pharmacocinétique de la S-warfarine après administration d'une dose unique. La pharmacocinétique de la S-warfarine a été évaluée après administration d'une dose unique de 25 mg de warfarine, administrée seule ou administrée simultanément, 24 ou 72 heures après une dose unique de 1 200 mg d'oritavancine. Les résultats n'ont pas montré d'effet de l'oritavancine sur l'ASC et la Cmax de la S-warfarine.

Interactions entre le médicament et les analyses de laboratoire (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi)

L'oritavancine se lie aux réactifs à base de phospholipides qui activent la coagulation dans les tests de laboratoire de la coagulation couramment utilisés et inhibe leur action. Les concentrations sanguines d'oritavancine atteintes après des doses de 1 200 mg peuvent entraîner des valeurs faussement élevées de certaines analyses de laboratoire (voir tableau 1).

Tableau 1 : Tests de la coagulation modifiés par l'oritavancine

Posologie

1 200 mg administrés en une seule dose sous forme de perfusion intraveineuse d'une durée de 1 heure.

Populations particulières

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'oritavancine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques), cependant la prudence s'impose lors de la prescription d'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'oritavancine n'est pas éliminée par hémodialyse.

L'hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD) est presque exclusivement éliminée par les reins par filtration glomérulaire ; sa pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère n'a pas été évaluée.

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Classe B selon la classification de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Classe C selon la classification de Child-Pugh). Cependant, d'après les paramètres pharmacocinétiques, un impact sur l'exposition à l'oritavancine n'est pas attendu en cas d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise, même si des précautions doivent être prises lors de la prescription d'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'oritavancine chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

Il existe deux spécialités à base d'oritavancine (Tenkasi 1 200 mg et Tenkasi 400 mg) qui :

• Ont des présentations avec différents dosages d'oritavancine.

• Ont une durée de perfusion recommandée différente.

• Ont des instructions de préparation différentes, y compris des différences dans la reconstitution, la dilution et les solutés compatibles.

Respectez attentivement la posologie recommandée (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et les instructions de reconstitution et de dilution de Tenkasi 1 200 mg avant administration (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Le flacon unique de 1 200 mg doit d'abord être reconstitué avec 40 mL d'eau stérile pour préparations injectables (EPPI). La solution reconstituée doit être prélevée et ajoutée à une poche pour perfusion intraveineuse de 250 mL de solution injectable de glucose à 5 % (G5) ou de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour une perfusion intraveineuse de 1 heure (voir rubriques Incompatibilités et Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Se référer à Tenkasi 400 mg pour des informations pertinentes sur l'autre spécialité à base d'oritavancine.

Durée de conservation :

4 ans

Après reconstitution

La solution reconstituée doit être ensuite immédiatement diluée dans une poche de solution à 50 mg/mL (5 %) de glucose ou de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion intraveineuse.

Après dilution

La solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si ce n'est pas le cas, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et elles ne doivent pas dépasser 4 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 12 heures à une température comprise entre 2°C -8 °C après la dilution dans la poche de solution à 5 % de glucose ou à 0.9% de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution et la dilution du médicament, voir rubrique Durée de conservation.

Les produits médicamenteux formulés à un pH basique ou neutre pourraient être incompatibles avec l'oritavancine (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solutions à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation.

Dans le programme clinique ayant porté sur 3 017 patients traités par oritavancine, aucun cas de surdosage accidentel à l'oritavancine n'a été rapporté.

L'oritavancine n'est pas éliminée par hémodialyse. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques doivent être prises.

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, antibactériens du groupe des glycopeptides, Code ATC : J01XA05

Mécanisme d'action

L'oritavancine a trois mécanismes d'action : (i) inhibition de l'étape de transglycosylation (polymérisation) de la biosynthèse de la paroi cellulaire par fixation au peptide souche du précurseur du peptidoglycane ; (ii) inhibition de l'étape de transpeptidation (réticulation) de la synthèse de la paroi cellulaire par fixation aux segments de liaison des peptides ; et (iii) perturbation de l'intégrité de la membrane bactérienne, conduisant à la dépolarisation, à la perméabilisation et à la mort rapide des cellules.

Résistance

Les organismes à Gram négatif sont intrinsèquement résistants à tous les glycopeptides, dont l'oritavancine.

Une résistance à l'oritavancine a été observée in vitro dans des isolats de Staphylococcus aureus résistants à la vancomycine. Il n'est pas connu de résistance croisée entre l'oritavancine et les classes d'antibiotiques autres que les glycopeptides.

L'oritavancine exerce une activité in vitro réduite contre certains organismes à Gram positif du genre

Lactobacillus, Leuconostoc et Pediococcus, qui sont intrinsèquement résistants aux glycopeptides.

Concentrations critiques

Les valeurs seuils des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) sont indiquées ci-dessous :

Tableau 3 : Critères d'interprétation de la sensibilité à l'oritavancine

S = Sensible, R = Résistant

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Le rapport entre l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (ASC) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l'oritavancine pour la bactérie responsable de l'infection s'est avéré être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans le cadre d'essais cliniques vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes, sensibles in vitro à l'oritavancine.

Bactéries à Gram positif :

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Streptococcus dysgalactiae

• Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) 
  

Activité antibactérienne sur d'autres bactéries considérées pertinentes

• Streptocoques bêta-hémolytiques du Groupe G

• Clostridium perfringens

• Peptostreptococcus spp.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tenkasi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique traités pour des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'oritavancine présente une pharmacocinétique linéaire à une dose allant jusqu'à 1 200 mg.

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) des spécialités à base d'oritavancine (Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion et Tenkasi 1 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion) chez des patients présentant une IBAPTM après une dose unique de 1 200 mg sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques moyens (±SD) après une dose unique de 1 200 mg de Tenkasi 1 200 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion par perfusion intraveineuse sur 1 heure (N = 50) et Tenkasi 400 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion par perfusion intraveineuse sur 3 heures (N = 50) chez des patients présentant une IBAPTM

Cmax, concentration plasmatique maximale ; ASC0-72, aire sous la courbe de la concentration plasmatique dutemps zéro à 72 heures ; SD, écart type.

Remarque : pour Tenkasi 400 mg, les données se réfèrent à l'administration de 3 flacons x 400 mg

Distribution

L'oritavancine se fixe à 85 % environ aux protéines plasmatiques humaines. D'après l'analyse PK de population, il est estimé que le volume de distribution total moyen est de l'ordre de 87,6 litres, ce qui indique que l'oritavancine est largement distribuée dans les tissus.

Les expositions (ASC0-24) à l'oritavancine dans le liquide de bulles cutanées équivalaient à 20 % de celles dans le plasma après une seule dose de 800 mg administrée à des sujets sains.

Biotransformation

Aucun métabolite n'a été observé dans le plasma ou la bile de chiens ou de rats traités par l'oritavancine, respectivement. De plus, les études in vitro avec microsomes hépatiques humains ont indiqué que l'oritavancine n'est pas métabolisée.

Élimination

Aucune étude de bilan de masse n'a été réalisée chez l'Homme. Chez l'Homme, moins de 1 à 5 % de la dose a été retrouvé sous forme de substance active mère dans les selles et les urines respectivement après 2 semaines de recueil, indiquant que l'oratavancine est excrétée lentement sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination plasmatique terminale moyenne est de 245 heures (CV de 14,9 %), selon l'analyse PK de population de patients présentant une IBAPTM et ayant reçu une seule dose de 1 200 mg. La clairance totale moyenne dans la population est estimée à 0,445 l/h (CV de 27,2 %).

Dans une analyse PK de population, une relation entre la taille et la clairance a été identifiée, la clairance étant augmentée en même temps que la taille. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose en fonction de la taille.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'oritavancine a été étudiée dans des études de Phase 3 menées avec une seule dose chez des patients présentant une IBAPTM et ayant, une fonction rénale normale, CLCr ≥ 90 mL/min (n = 213), une insuffisance rénale légère, CLCr 60-89 mL/min (n = 59), une insuffisance rénale modérée, CLCr 30-59 mL/min (n = 22) et une insuffisance rénale sévère CLCr < 30 mL/min (n

= 3). L'analyse pharmacocinétique de population a indiqué que l'insuffisance rénale n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucune étude dédiée n'a été menée chez des patients dialysés.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée tandis que les données sur l'insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour recommander une adaptation posologique.

L'excipient hydroxypropylbétadex est excrété dans les urines. La clairance de l'hydroxypropylbétadex peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'oritavancine a été évaluée dans le cadre d'une étude menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B selon la classification de Child- Pugh, n = 20), et comparée à celle de sujets sains (n = 20) appariés pour le genre, l'âge et le poids. Aucun changement significatif n'a été identifié au niveau de la pharmacocinétique de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'oritavancine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique de l'oritavancine n'a pas été évaluée chez les patients avec insuffisance hépatique sévère.

Effets de l'âge, du poids, du genre et de l'origine ethnique.

L'analyse PK de population d'études de Phase 3 où il a été administré une seule dose à des patients présentant une IBAPTM a indiqué que le genre, l'âge, le poids ou l'origine ethnique n'a eu aucun effet clinique significatif sur l'exposition à l'oritavancine. Aucun ajustement de la posologie n'est justifié dans ces sous-populations.

Tenkasi a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses susceptibles d'affecter la conduite de véhicules et l'utilisation de machines peuvent survenir (voir rubrique Effets indésirables).

Le principal effet toxicologique observé avec l'administration de l'oritavancine à des rats et des chiens

était une accumulation dose-dépendante de granules éosinophiles dans les macrophages tissulaires, dont les hépatocytes, les cellules épithéliales corticales rénales, les cellules des surrénales et les macrophages du système réticulo-endothélial. L'apparition de granules éosinophiles ne s'est pas produite après l'administration d'une dose unique et, in vitro, n'a pas significativement affecté la fonction innée des macrophages à une dose unique intracellulaire de 1 200 mg.

Des augmentations modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement, du taux d'enzymes hépatiques (alanine transaminase et aspartate transaminase) ont été observées chez le rat et le chien. Les changements biochimiques associés à la fonction rénale, notamment une diminution de la densité urinaire et du pH, de légères augmentations de l'azote uréique sérique et des augmentations sporadiques de la créatinine étaient présentes chez le rat ainsi que chez le chien après un traitement de deux semaines. Une dégénérescence vacuolaire tubulaire minimale réversible a également été observée dans les reins de rats, en raison d'un effet bien connu de l'hydroxypropylbétadex dans la formulation.

Une hématopoïèse extra-médullaire a été observée dans la rate du rat.

Cette observation histopathologique était associée à une augmentation du volume ainsi qu'à une augmentation du poids de la rate. L'exposition chez le rat à la dose sans effet toxique observée (DSET) se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.

Des réactions de type histaminique liées à la perfusion se sont produites immédiatement ou juste après l'administration de l'oritavancine chez le rat et chez le chien. Ces réactions étaient associées à une mortalité à des posologies plus faibles chez les rats que chez les rates dans les études avec une administration unique. Cependant, cette différence liée au sexe n'a pas été observée dans d'autres espèces. Des études de 30 jours chez des rats et chiens nouveau-nés ont montré les mêmes effets sur les tissus que ceux observés chez les animaux adultes, dont une sensibilité aux réactions de type histaminique liées à la perfusion. La mortalité a été observée chez les rats nouveau-nés à des doses plus faibles que celles chez l'adulte.

L'oritavancine ne s'est pas révélée être génotoxique lors des études standard de génotoxicité in vitro et in vivo. Le potentiel cancérigène de l'oritavancine n'a pas été évalué.

Lors d'administration par voie intraveineuse de doses allant jusqu'à 30 mg/kg, l'oritavancine n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction des rats et rates. Les études chez des rates et des lapines gravides n'ont identifié aucun effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement de l'embryon/du fœtus, la mise bas ou le développement post-natal. Il n'y a eu aucune preuve de transfert transplacentaire de l'oritavancine chez la rate gravide. L'exposition chez le rat à la DSET se situait autour de l'exposition observée chez l'homme, selon l'ASC.

Après une seule perfusion intraveineuse chez des rates allaitantes, l'oritavancine radiomarquée[14C] a été excrétée dans le lait et absorbée par les petits allaités.

À usage unique. Tenkasi doit être préparé en utilisant des procédures aseptiques.

Il existe deux spécialités à base d'oritavancine (Tenkasi 400 mg et Tenkasi 1 200 mg) qui :

• Ont des présentations avec différents dosages d'oritavancine.

• Ont une durée de perfusion recommandée différente.

• Ont des instructions de préparation différentes, y compris des différences dans la reconstitution, la dilution et les solutés compatibles.

  Respectez attentivement les instructions recommandées pour chaque spécialité .

  Un flacon de Tenkasi 1 200 mg doit être reconstitué et dilué pour préparer une seule dose IV de 1 200 mg.

  La poudre doit être reconstituée avec de l'eau stérile pour préparation injectable puis le concentré obtenu doit être dilué dans une poche de solution à 5 % de glucose ou à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse avant utilisation. La solution reconstituée et la solution diluée pour perfusion doivent être limpides et incolores à rose. Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement après la reconstitution afin de détecter la présence éventuelle de particules.

  Reconstitution :

  • 40 mL d'eau stérile pour préparation injectable (EPPI) doivent être ajoutés en utilisant une seringue stérile pour reconstituer le contenu du flacon et obtenir ainsi une solution à 30 mg/mL

    par flacon.

  • Pour éviter la formation excessive de mousse, il est recommandé d'ajouter l'EPPI stérile délicatement le long des parois des flacons.

  • Faire doucement tournoyer le flacon pour éviter la formation de mousse et pour s'assurer que toute la poudre est complètement dissoute dans la solution.

    Dilution : Une poche de solution à 5 % de glucose (G5) ou à 9 mg/mL (0,9%) de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse doit être utilisée pour la dilution.

    Dilution :

  • Aspirer et jeter 40 mL prélevés dans une poche pour perfusion intraveineuse de G5 de 250 mL ou de 0,9% de chlorure de sodium.

  • Aspirer 40 mL du flacon reconstitué et l‘ajouter dans la poche pour perfusion intraveineuse de G5 ou de 0,9% de chlorure de sodium jusqu'à ce que le volume de la poche atteigne 250 mL. Cela donne une concentration de 4,8 mg/mL d'oritavancine. Il convient d'utiliser des poches en PP (polypropylène) ou en PVC (chlorure de polyvinyle) pour la préparation à administrer.

  Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

  Se référer à Tenkasi 400 mg pour des informations pertinentes sur l'autre spécialité à base d'oritavancine.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour concentré).

Poudre de couleur blanche à blanc cassé ou rose.

Flacon en verre de type 1 de 50 mL à usage unique, munis de bouchons en caoutchouc et d'un opercule détachable en aluminium.

Chaque boîte contient 1 flacon individuel.

Chaque flacon contient du diphosphate d'oritavancine équivalant à 1 200 mg d'oritavancine. Après reconstitution, 1 mL de la solution contient 30 mg d'oritavancine.

Après dilution, 1 mL de la solution pour perfusion contient 4,8 mg d'oritavancine.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 2 400 mg d'hydroxypropylbétadex Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Hydroxypropylbetadex

Mannitol

Acide phosphorique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Commercialisation de TENKASI 1 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion IV, boîte de 1 flacon (verre) de 1200 mg (34009 5509741 9) le 25/09/2024